Presentación

Investigadores de IdiPAZ participan en el estudio
Científicos descubren la existencia de causas genéticas e inmunológicas de la COVID-19 grave
Una investigación del Consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, del que forma parte el Hospital Universitario La Paz a través de su Instituto de Investigación (IdiPAZ), ha descubierto la existencia de causas genéticas e inmunológicas en el desarrollo de la forma más grave de COVID-19.



29/09/2020


Más del 10 % de pacientes que desarrollan COVID-19 grave, algunos de ellos jóvenes y previamente sanos, tienen anticuerpos “erróneos” que atacan al propio sistema inmunológico y, al menos, otro 3,5% son portadores de mutaciones genéticas que afectan a su respuesta inmunológica. 



En ambos grupos el resultado es básicamente el mismo: los pacientes presentan un defecto de la inmunidad mediada por los interferones tipo I, un grupo de 17 proteínas cruciales para la protección de nuestras células frente a las infecciones virales.   



Estos descubrimientos, publicados en dos artículos en la prestigiosa revista internacional Science, ayudan a explicar por qué algunos individuos desarrollan una infección por SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19, mucho más grave que otros de la misma edad (incluyendo, por ejemplo, individuos entre 20 y 30 años previamente sanos que requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos). Los hallazgos pueden también ayudar a comprender, por primera vez, al menos en parte, las bases moleculares que explicarían la razón por lo cual la mortalidad es mayor en hombres que en mujeres.



Estos resultados son los primeros obtenidos por investigadores del consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, un proyecto internacional codirigido por Jean Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Helen Su, del Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. En él  participan alrededor de 50 Centros de Secuenciación y  han colaborado cientos de centros de todo el mundo.  De los 50 centros de secuenciación, uno de ellos es un centro español formado por el Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ) a través de su laboratorio de Inmunogenética de las enfermedades que pertenece al grupo de Inmunidad Innata dirigido por el director científico del centro, el Dr. Eduardo López-Collazo (Dra Rebeca Pérez de Diego), el Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín de Las Palmas de Gran Canaria (Dr. Carlos Rodríguez Gallego) y el Hospital Nuestra Señora de Candelaria e Instituto Tecnológico y de Energías Renovables del Cabildo Insular de Tenerife (Dr. Carlos Flores).



Genética de la infección por SARS-CoV-2: El enigma de los COVID-19 atípicos.



Desde el principio de la pandemia, ha sido un enigma por qué el virus puede causar una infección incluso asintomática en algunos individuos, mientras que en otros causa una infección grave, incluso mortal, en pocos días. Es sabido que la edad, el sexo y la existencia de algunas patologías previas o inmunosupresión, son factores de riesgo para la COVID-19 grave. Sin embargo, hay individuos jóvenes, previamente sanos, que desarrollan una infección grave. “En los últimos años, investigaciones en el campo de las inmunodeficiencias, han puesto de manifiesto que la susceptibilidad inusual a ciertas infecciones puede ser debida a mutaciones genéticas que afectan a las a la respuesta inmunológica”, explican Carlos Rodríguez-Gallego y Rebeca Pérez de Diego, investigadores en el campo de las inmunodeficiencias.



El consorcio reclutó muestras de pacientes de todo el mundo con la finalidad de estudiar si pudiera haber alguna base genética que explicara las diferencias en gravedad producidas por el SARS-Cov-2. En un primer estudio, los investigadores analizaron más de 650 muestras de pacientes hospitalizados con neumonía grave que requirieron ingreso en UCI (14% de los cuales habían fallecido) y se analizaron también muestras de 530 individuos que tuvieron una infección asintomática o leve. En este estudio se analizaron, en ambos grupos de pacientes, 13 genes que se sabía que eran críticos para la defensa frente al virus de la gripe; estos genes gobiernan la inmunidad mediada por los interferones tipo I. Los interferones tipo I son parte de la inmunidad innata e intrínseca, los componentes del sistema inmunológico que actúan inmediatamente para combatir y frenar la infección, antes de que la inmunidad adquirida o adaptativa comience a desarrollar sus mecanismos efectores de defensa, entre ellos la producción de anticuerpos, lo que tarda varios días. Los interferones tipo I son unas moléculas, del grupo de las citocinas, producidos por varios tipos de células, especialmente por células del sistema inmunológico, pocas horas tras una infección viral. Los interferones secretados, son reconocidos por receptores que se encuentran en prácticamente todos los tipos celulares de nuestro organismo y desencadenan una potente actividad frente al virus.



Tras los estudios genéticos realizados en los Centros de Secuenciación, pronto comenzó a verse que había pacientes graves que tenían variantes raras en estos 13 genes y más del 3% de los pacientes graves, tenían mutaciones que afectaban profundamente a alguno de los genes estudiados. Experimentos posteriores mostraron que las células inmunológicas de esos pacientes no producían interferones tipo I en respuesta al SARS-CoV-2. Estudios realizados en la Universidad Rockefeller mostraron, además, que las células humanas portadoras de esas mutaciones eran más vulnerables al virus y morían en mayor cantidad y más rápidamente que las células sin esas mutaciones.



Una enfermedad autoinmune que bloquea las defensas frente al virus.



Se conocen al menos tres tipos de enfermedades infecciosas que, además de ser causadas por mutaciones que afectan a determinadas proteínas implicadas en la inmunidad frente a esos microorganismos, pueden ser también la consecuencia de la existencia de anticuerpos producidos “erróneamente” (autoanticuerpos) frente a esas proteínas. En el consorcio, se estudió por tanto si podría darse un escenario similar que predispusiera a la infección por SARS-CoV-2.



Se estudiaron 987 pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 y se comprobó que más del 10% de los pacientes tenían autoanticuerpos que se unían y neutralizaban la actividad de interferones tipo I.  En algunos casos, esos autoanticuerpos se encontraban ya presentes en sueros de pacientes obtenidos antes de que los pacientes fueran infectados por el SARS-CoV-2; en otros pacientes, esos autoanticuerpos fueron detectados en muestras obtenidas al inicio de la infección, antes de que, en caso de ser desencadenados por el virus, el sistema inmunológico pudiera desarrollar la producción de esos anticuerpos. Sin embargo, esos autoanticuerpos no fueron detectados en 663 individuos con infección por SARS-CoV-2 asintomática o leve. Al analizar muestras de 1227 individuos sanos, obtenidas antes de la pandemia de COVID-19, cuatro individuos (uno de cada 300) tenían estos autoanticuerpos



El consorcio continúa investigando otras variaciones genéticas que ayuden a identificar y a explicar la variabilidad de la gravedad de la infección por SARS-CoV-2.



Estos estudios son posibles gracias a la interacción y coordinación de un gran número de médicos de hospitales españoles que en los peores momentos de la pandemia y centrados en la atención clínica de los pacientes, también eran conscientes del papel vital de la investigación y participaban en ella. En concreto para este estudio el listado de los centros que han participado son: Hospital Dr. Negrín, Gran Canaria; Complejo Hospitalario Materno Infantil-Insular de Las Palmas de Gran Canaria; Centro de Salud de Chamán y Centro de Salud de Guanarteme, Las Palmas de Gran Canaria;  Hospital Universitario La Paz, Madrid; Hospital Gregorio Marañon, Madrid; Hospital 12 de Octubre, Madrid; Hospital San Joan de Deu, Barcelona; Hospital Clínico San Carlos, Madrid; Hospital Ramón y Cajal, Madrid; Hospital Marqués de Valdecilla, Santander; Hospital del Mar, Barcelona; Hospital Vall D’Hebron, Barcelona; Complejo Hospitalario de Navarra, Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid; Clínica Universitaria de Navarra; Hospital Universitario de Burgos.