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Composición
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Nombre
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Cargo
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Institución
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Jesús Cruces Pinto
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Catedrático.
Director Departamento de Bioquímica
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Universidad Autónoma de Madrid
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Miriam Aza Carmona
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Investigadora Postdoctoral
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IIB Alberto Sols. CSIC-UAM
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Antonio Coloma Jérez
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Profesor Titular. Departamento de Ciencias de la Salud
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Universidad Rey Juan Carlos
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Óscar de Luis Jiménez
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Profesor Contratado Doctor. Departamento de Ciencias de la Salud
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Universidad Rey Juan Carlos
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Adriana Izquierdo Lahuerta
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Profesora Contratada Doctor. Departamento de Ciencias de la Salud
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Universidad Rey Juan Carlos
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Madalina Raducu
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Investigadora Predoctoral
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Universidad Autónoma de Madrid
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Marcos Rubio Fernández
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Investigador Predoctoral
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Universidad Autónoma de Madrid
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Resumen
Las distroglicanopatías comprenden amplio grupo de distrofias musculares de herencia autosómica recesiva y baja prevalencia (enfermedades raras) que comparten defectos en O-glicosilación del alfa-distroglicano (α-DG). El síndrome de Walker-Warburg (WWS, OMIM 236670), la enfermedad músculo-ojo-cerebro (MEB, OMIM 253280) y la distrofia muscular congénita de Fukuyama (FCMD, OMIM 253800) pertenecen a esta categoría y muestran fenotipos superpuestos cuyos principales síntomas son cerebrales, musculares y oculares,. El WWS es el más grave de estos trastornos y los pacientes rara vez sobreviven más allá del primer año de vida. Otras distroglicanopatías menos graves incluyen las distrofias musculares congénitas 1D y 1C (MDC1D, MIM608840 y MDC1C, MIM606612) y las distrofias musculares de cinturas 2I, 2K, 2M, 2N y 2O (LGMD2I, MIM607155; LGMD2K, MIM 609308; LGMD2M, MIM 611588; LGMD2N, MIM 613158; LGMD2O y, MIM 613157).
El distroglicano se compone de dos subunidades: alfa y beta, que se forman a partir del corte proteolítico de un único polipéptido precursor. Tanto alfa como beta distroglicano juegan papeles importantes en la función del complejo de glicoproteína distrofina (DGC) uniendo el citoesqueleto y la matriz extracelular. El alfa-DG es una proteína de membrana altamente glicosilada cuyos residuos glicosílicos son esenciales para las interacciones entre el DGC y las proteínas extracelulares. En las alfa-distroglicanopatías, estos residuos glicosílicos están reducidos o ausentes, lo que conlleva a defectos en la unión a la matriz extracelular.
Hasta la fecha se han identificado varios genes responsables de enfermedades con defectos en la O-glicosilación del alfa-DG: POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, LARGE, DPM2, DPM3 y DOLK1, y recientemente, gracias a las nuevas técnicas de secuenciación masiva, ISPD, TMEM5 y β3GNT1, Hay que tener en cuenta que el mismo gen puede causar diferentes distroglicanopatías, y además, una específica distroglicanopatía puede ser causada por diferentes genes.
Líneas de investigación
• Estudios genéticos y funcionales en humanos:
- Rastreo mutacional de pacientes con distroglicanopatías de los genes implicados, y búsqueda de nuevos genes candidatos.
- Estudios funcionales en cultivos celulares de las mutaciones de interés y estudio de la posible función de FKTN y FKRP.
• Estudios funcionales en el modelo animal de ratón:
- Generación del ratón knock out condicional para el gen Pomt1, utilizando el sistema Cre-loxP bajo control de promotores específicos de desarrollo y/o de tejido (neuronal y muscular).
- Caracterización y estudios fenotípicos de estos ratones: retinografía, respuesta auditiva, test motor, MRI, inmunohistoquímica general y ocular, etc.
• Estudios de la implicación del alfa distroglicano en cáncer:
- Rastreo mutacional de los genes de O-manosilglicanos en diferentes tumores cerebrales de pacientes.
- Estudios de la O-glicosilación del alfa-DG en células de glioblastoma, invasividad, y reversión del fenotipo por sobre expresión de alfa-DG normal o LARGE.
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