El trabajo que se publica esta semana en Nature Communications y que lleva por título Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis  revela que la FMO3 es inhibida por la insulina, y su sobreexpresión en condiciones de resistencia a la insulina o diabetes franca es determinante en la intolerancia a la glucosa y los trastornos lipídicos de la diabetes.

La investigación básica que ha conducido a estos hallazgos fue realizada en el laboratorio de Sudha Biddinger, en el Children’s Hospital de Boston. El punto de partida de la investigación fue el hallazgo de unas concentraciones elevadas de TMAO y una enorme sobreexpresión del gen de la FMO3 en ratones en los  que se había eliminado el receptor de insulina específicamente en el hígado.

Los estudios clínicos que han permitido confirmar que también en humanos la expresión de FMO3 en el hígado está aumentada en pacientes con obesidad mórbida y resistencia a la insulina, se realizaron en colaboración entre el Servicio de  Endocrinología del Hospital Carlos III, hoy parte del Complejo Hospitalario del Hospital Universitario La Paz, y los Servicios de Cirugía  General  y de Endocrinología del Hospital Clínico de San Carlos. El trabajo publicado se puede considerar un primer resultado de la colaboración establecida entre el laboratorio de la Dra. Biddinger y el grupo coordinado por el Dr. Vicent, adscrito al Grupo 28 de IdiPAZ Hepatología Molecular.

 Siguientes pasos

Próximamente la Unidad de Diabetes del Hospital Universitario La Paz iniciará  una extensa caracterización clínica de la concentración de TMAO en población diabética, como paso previo al desarrollo de posibles aplicaciones asistenciales de estos hallazgos.

Antecedentes de esta investigación

La participación de la FMO3 en el desarrollo de la arteriosclerosis fue descubierta en investigaciones recientes en las que, utilizando el perfil metabolómico de enfermos que habían sufrido eventos cardiovasculares, se halló que las concentraciones elevadas de trimetilamina-N-oxido (TMAO) en sangre predicen la aparición de eventos cardiovasculares. La TMAO es sintetizada por la FMO3, que oxida la trimetilamina generada por el microbioma intestinal a partir de la colina y la carnitina ingeridos en la dieta. La participación de la TMAO en el desarrollo de las placas de ateroma y las posibilidades de intervenciones dietéticas o sobre el microbioma intestinal para prevenir la arterioesclerosis son actualmente un foco de atención de la investigación en este campo. 

Dos artículos publicados en enero de este año en el Journal of Lipid Research y en Cell Reports indican que la actividad de FMO3 en el hígado interviene en el control del  metabolismo del colesterol. El trabajo publicado ahora indica que el aumento en la actividad de FMO3 que media los trastornos lipídicos es secundario a un defecto en la señal intracelular de la insulina del que depende también la intolerancia a la glucosa. Los hallazgos recogidos en estos trabajos plantean la existencia de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que abren múltiples oportunidades tanto para la prevención como para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de la arteriosclerosis, especialmente en población diabética.